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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
硅谷“很冷”！谷歌、微软、亚马逊……万人级别大裁员******
中新网2月4日电(中新财经记者 谢艺观)“资本主义是无情的，招人的时候是talent，裁员的时候就是database里的一个data point，是随机程序被选中的‘幸运鹅’。”这位来自新加坡的谷歌员工最近刚刚收到裁员通知。
从去年开始，一场从美国旧金山湾区蔓延的硅谷裁员风暴，让数以万计的科技公司员工面临失业命运。曾经的“高工资”、“高福利”，如今伴随着一纸通知，全部化为泡影。
谷歌、微软、亚马逊……万人级别大裁员！
1月20日，谷歌CEO皮查伊在致员工信中宣布将全球裁员约1.2万人。据外媒报道，此次裁员是该公司有史以来规模最大的裁员，约占其全球员工总数的6%。
视频：谷歌员工抗议大规模裁员和低工资来源：中国新闻网
当被称为“硅谷养老院”的谷歌也加入到裁员队伍时，不少科技公司员工感受到了彻骨的“寒冷”。
不只是谷歌，美国科技巨头微软和亚马逊也开启万人级别大裁员。
微软近日表示，将在3月31日前裁员1万人；亚马逊近期也提到，将裁员1.8万余人，这亦是该公司史上规模最大的裁员。
当人们还没从震惊中走出，电子支付巨头PayPal又在1月底发布公告，在未来几周全球裁员2000名全职员工。
如果把时间线拉长，这波科技公司“裁员潮”，从去年上半年开始发酵，并于去年11月份达到一个高峰。当月，推特公司解雇约50%的员工；Meta宣布裁员1.1万人；亚马逊称或将裁员约1万人……
一位见识过2022年11月硅谷大裁员的Meta员工称，“心理上的震感尤其强烈，第一次真切地体会到了衰退和裁员。”
追踪科技公司裁员情况的Layoffs.fyi网站数据显示，2022年有1040家科技公司裁员，近16万名员工被解雇。而据美国就业咨询公司Challenger，Gray&Christmas数据，仅2022年11月，科技行业就宣布裁员52771人，创下自2000年该公司开始统计相关数据以来的最高纪录。
进入2023年，裁员“风暴”更加猛烈。Layoffs.fyi网站显示，2023年第一个月，就有两百多家科技公司裁员，超8万名员工被辞退。
“虽然幸运地从裁员‘饥饿游戏’中活下来了，但想一想还是很惊心动魄，这一波裁员感觉比上一波要严酷很多。”一位在美国工作的网友近日表示。
科技公司大裁员还引发了外籍员工留美身份问题。
在美国硅谷一家科技巨头供职十多年的华人软件工程师陈传昌表示，在这一轮“裁员潮”当中，被裁掉的年轻人压力更大。因资历不深，这部分人在劳动力市场没有优势。其中一部分人持 H-1B签证在美工作，如果两个月内找不到工作，他们就要离开美国。现在就算有公司还在招聘，规模也有限。有些年轻人难觅心仪的机会。
科技巨头们为何纷纷选择裁员？
在新冠肺炎疫情前期，科技企业曾借助自身优势一路高歌猛进，纷纷启动大规模招聘活动。为何这些科技企业如今又走上裁员之路？
当地时间2022年11月9日，人们在位于美国加利福尼亚州门洛帕克的Meta总部拍照留念。该公司当日表示，将裁员1.1万人。 中新社记者 刘关关 摄“我错了，我对此负责。”Meta首席执行官马克·扎克伯格对于裁员如是表示，“疫情之初，世界迅速转向线上，电子商务激增带来巨大的收入增长。许多人预测，这将是一种永久性的加速，即便疫情结束后也将继续。我也这么认为，所以决定大幅增加投资。不幸的是，事情并没有像我预期的那样发展。电子商务恢复了以前的趋势，而且宏观经济下行、竞争加剧、广告业务下降导致收入远低预期。”
不仅是Meta，梳理科技公司给出的裁员理由，疫情下的经济下行、过度雇佣、高通胀和高利率成为“高频词”。
“科技公司前期发展有点过快，存在一定盲目性，在过度扩张后或有一个调整过程；全球管控加强下也导致跨国科技企业利润下降。”中国现代国际关系研究院研究员陈凤英告诉中新财经记者，世界经济的收缩叠加国际关系紧张亦对跨国公司发展有所影响。
中国政策科学研究会经济政策委员会副主任徐洪才亦表示，“虽然企业裁员有其内部原因，但从共性上来讲，也因为全球经济不景气，企业的日子都不好过了。”
当地时间2022年10月28日，行人从美国加州旧金山推特总部大楼附近经过。 中新社记者 刘关关 摄“火车头”光环不再，美国经济将进入衰退？
“‘裁员潮’令人联想到本世纪初的互联网泡沫。”路透社报道称，2000年到2003年期间，廉价资金、高投资者预期和充裕现金流催生了科技行业巨大泡沫。
如今众多科技公司人员大规模收缩，是否意味着经历多年强势扩张的科技行业要面临衰退？
“目前科技企业生存环境发生巨大变化，无限扩张也受到限制，在新形势下，新科技怎么突破，新市场如何扩展，成为一个新的问题。”不过在陈凤英看来，“这不等于科技行业要走向衰退，而是科技创新到了一个瓶颈阶段，必须要有个突破。”
作为多年来美国经济最强劲的“火车头”，美国旧金山湾区的科技企业启动的这波裁员是否也预示着美国经济将出现衰退？
据CNBC(美国消费者新闻与商业频道)报道，经济学家认为，虽然这些裁员是突然的，对受影响的人来说无疑是破坏性的，但它并不是预示着是经济衰退的裁员浪潮。
ADP首席经济学家内拉·理查森表示，预示经济衰退即将来临的一个更重要的指标是临时工的雇佣减少和裁员增加，尤其是在制造业。
内拉·理查森说，2022年底，美国一项衡量工厂活动的指数自2020年以来首次出现收缩，而“制造业通常是衰退开始的地方”。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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